伴有赘瘤性（sarcomatous）附壁结节的卵巢黏液性肿瘤（ovarian mucinous tumors）很罕有。赘瘤性结节的预后较差。其会诊和诊治存在争议。恶性附壁结节是黏液性肿瘤的去分化体式如故碰撞肿瘤仍然存在争议。本文敷陈了一例 32 岁女性，确诊为卵巢黏液性肿瘤，手术和化疗后复发，确诊为黏液性癌并吞赘瘤样（sarcomatoid）和未分化赘瘤附壁结节。经过全面取样和反复查验，原发病灶莫得赘瘤因素，而复发病灶主要为赘瘤样因素。患者给与了二次手术和术后安罗替尼荟萃化疗，随访 16 个月无进展。原发性黏液性癌和赘瘤性附壁结节具有疏导的K-RAS突变（c.35G>T，pG12V）、TP53突变（c.817C>T，p.R273C）、MLL2突变（c.13450C>T酒色网最新网址，p.R4484）和NF1突变（c.7876A>G，p.S2626G）。参议东谈主员对卵巢黏液性肿瘤伴赘瘤样附壁结节和未分化赘瘤的神情学特征、分子检测完了、临床惩处和预后进行了全面分析。原发黏液性癌和复发赘瘤性结节之间共有的突变复旧两者具有疏导的单克隆发祥，标明上皮肿瘤进展经过中有赘瘤分化的趋势。恶性附壁结节代表卵巢黏液性肿瘤的去分化，而不是两种不同类型的碰撞肿瘤。因此，必须进行全面的取样、严格的临床查验和术后随访，以便透澈评估卵巢黏液性肿瘤的总共附壁结节，因为它们具有恶性和赘瘤分化的可能。

背 景

伴有附壁结节的卵巢黏液性肿瘤是一种稀奇类型的卵巢名义上皮-间质瘤。卵巢黏液性肿瘤，不管是良性、接壤性如故恶性，王人可能与多种附壁结节筹商，包括赘瘤样附壁结节（SLMNs）、赘瘤和间变性癌。在往常 30 年中，仅敷陈了好像 12 例赘瘤性结节。回来文件，这些结节从良性组织学（如赘瘤样）到恶性组织学（包括间变性癌、癌赘瘤和赘瘤[纤维赘瘤、横纹肌赘瘤、骨赘瘤和多形性未分化赘瘤]，表1）不等。其中，SLMN最为常见且预后相对较好，而赘瘤性结节最生僻，被合计预后最差。据参议东谈主员所知，没筹商于复发性黏液癌伴卵巢黏液性囊腺癌附壁结节的报谈。由于其生僻，大部分学问来自文件中的病例敷陈。由于报谈较少，病理会诊和诊治尚无定论。附壁结节的组织发期许制仍然未知。

▲表1 卵巢黏液性肿瘤伴恶性附壁结节的病例总结

参议东谈主员探问了一例原发性卵巢黏液性囊腺癌后复发为黏液性癌伴SLMN和未分化赘瘤的病例，对复发前后样本使用免疫组化和下一代测序（NGS）进行了检测。在两组样本中发现了 4 个常见突变。本参议回来性分析了原发性和复发性肿瘤的临床阐扬、诊治、预后、病理、免疫表型和基因突变，以弘扬其分类、发祥和诊治。参议东谈主员还总结了近似的案例，以提升临床大夫对这种疾病的意志。

病 例

患者女，33 岁，有 10 天的尿频病史，于 2021 年 7 月转诊至西安交通大学第一附庸病院。妇科查验表示右侧盆腔有一 15×15×14 cm大小的详细分明的肿块。超声表示左侧子宫隔壁有一 15.2×9.6×13.7 cm的囊性肿块。试验室查验表示，癌胚抗原（CEA）水平升高至 290 ng/mL，CA199水平跳动 1000 U/mL，CA125水平升高至 583 U/mL，CA724水平跳动 300 U/mL。盆腔磁共振成像（MRI）表示左侧卵巢有较大的囊性和实性肿块，并有轻微出血。CT扫描表示囊性和实性卵巢肿瘤，以及腹部和骨盆内有少许液体积聚。患者于 2004 年因阑尾炎给与了阑尾切除术，患者的家眷史表示患者母亲死于卵巢癌。

患者于 2021 年 8 月 4 日在西安交通大学第一附庸病院给与了全腹子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和大网膜切除术。术中不雅察到左侧卵巢存在一个囊性和实性肿块，尺寸约为 18×10×10 cm，名义光滑，包膜竣工。术中冰冻切片病理表示左侧卵巢中度分化腺癌。根据FIGO分类，最终会诊为Ia期卵巢黏液性囊腺癌。术后给与顺铂腹腔输注化疗和紫杉醇荟萃卡铂全身静脉化疗。

完成四个疗程的化疗后，术后 4 个月进行的MRI扫描检测到下腹部转换，尺寸为 5×4.8×4 cm。肿块活检证实了其黏液性质，并伴有赘瘤样结节。中山大学癌症防治中心病答理诊教唆，伴有赘瘤样结节的黏液性肿瘤易发生转换性。为了详情复发现象和有无辽阔转换，患者于 2022 年 3 月 1 日给与了PET/CT。影像学查验表示脾胃腔、肠系膜腔、第 5 节腰椎水平右腰大肌前线、骨盆和盆底左侧有多个软组织结节。一些结节阐扬出钙化和葡萄糖代谢增多，教唆转换受累。肿瘤标记物好像粗浅。议论到其快速增长的生物学活动和病理完了，参议东谈主员合计存在伴有赘瘤因素的黏液性肿瘤复发。患者给与了两个周期的化疗（多柔比星和蔼铂）荟萃贝伐珠单抗。随后的CT扫描表示莫得显赫变化。不雅察到实性角落以及骨盆肿块内的中央坏死（先前阐扬出实性中心和钙化雀斑，图1）。这些不雅察完了标明疾病进展小，对化疗的响应有限。因此，参议东谈主员建议进行手术侵犯。

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▲图1 二次手术前的CT影像酒色网最新网址

二次肿瘤细胞减灭术于 2022 年 5 月 10 日进行。术中，在盆腔不雅察到一个尺寸为 16x11x9 cm的固体肿块，黏附在大网膜、腹膜、小肠停战格拉斯窝（也被称为子宫直肠陷凹）。在右侧结肠旁沟的肠系膜中发现两个直径约为 3 cm和 2 cm的转换病灶，质硬并黏附在结肠和腹膜上。此外，在脾曲中发现两个转换性病灶，每个病灶的直径约为 2 cm。在小肠肠系膜名义不雅察到多个转换灶。术中冰冻切片病理表示上皮样恶性肿瘤伴巨细胞坏死。总共肉眼可见的病灶在手术中均被顺利切除。术后予以腹腔热灌输化疗（HIPEC）和 6 个周期的异环磷酰胺荟萃多柔比星化疗。随后，患者给与了安罗替尼看护诊治。如期随访 16 个月，莫得任何疾病进展的迹象。

原发肿瘤肉眼不雅察完了表示，左侧卵巢囊肿块大小为 15.5×13×4 cm，呈灰红色，名义光滑。横截面表示存在囊性和实性区域。多房囊性区域含有直径为 0.5-5 cm的深棕色血性液体。实性区域大小为 6×6 cm，呈灰白色。显微镜下，肿瘤组织呈腺样成列，一些腺体呈背靠背成列。在腺腔内，肿瘤细胞酿成复杂的乳头状结构，而且每个乳头状结构中心可见纤维血管轴（图2A）。这些肥硕的柱状肿瘤细胞具有丰富的细胞质，主如果黏液状。部分细胞质呈嗜酸性粒细胞。细胞核呈棒状或卵形，具有显然的核膜、隆起的核温柔显然的核分裂（图2B）。最终会诊为左侧卵巢高至均分化状黏液性囊腺癌，未扩散至左卵巢名义。随后，患者被转诊至中山大学癌症防治中心进行病答理诊，证据了初步会诊：微不雅神情与卵巢高至均分化黏液性囊腺癌一致。免疫组化分析表示CAM52和Pax-8在肿瘤细胞中呈强阳性抒发，Ki-67抒发约 60%，而SATB2、H3.3G34W、WT1和p63呈阴性。

▲图2 病理查验完了

复发肿瘤的肉眼不雅察完了表示，盆腔结节肿块尺寸为 16x11x9 cm，外不雅呈灰红色、灰黄色，名义粗陋。灰白色实体组织切片发现，局部区域存在出血和坏死，质量脆。此外，在结肠沟中不雅察到两个直径为 1.5-3 cm的结节性肿块。这些肿块具有灰粉色的名义和具有纹理的灰白色截面，质量硬。此外，3 个直径为 0.5-1.5 cm的肠系膜结节性肿块具有相似的特征，即名义灰粉色、切面灰白色和质量硬。显微镜查验表示存在多核肿瘤巨细胞。肿瘤细胞呈多形性变化，成列不法例，并伴有好多病感性有丝分裂象（图2C–F）。病理会诊教唆骨盆内巨细胞恶性肿瘤伴坏死，结肠沟和肠系膜结节纤维组织内有钙化、骨化为特征的恶性肿瘤浸润。参议东谈主员合计这是一种赘瘤样附壁结节，局部酿成赘瘤（未分化赘瘤）。免疫组织化学分析表示肿瘤细胞中波形卵白（VIM）和CD68呈强阳性抒发。肿瘤细胞抒发P53，Ki-67约为 60%，而细胞角卵白（CK）、SMA、Des、CK8/18、CK7、Pax-8、WT-1、CK20、ER、PR、CA125、ALK-1、CK5/6（-）、CD10（-）、CR（-）、EMA（-）、D2-40、P16呈阴性（图3）。

▲图3 赘瘤因素的免疫组化完了

参议东谈主员从原发性卵巢黏液性癌和复发性赘瘤附壁结节的组织切片均分别索求 DNA，使用NGS进行点突变、小插入和缺失（插入缺失）、拷贝数变异、微卫星不踏实和肿瘤突变负荷的检测。在卵巢黏液性癌和赘瘤性附壁结节中检测到疏导的致病性KRAS突变（c.35G>T，p.G12V）、TP53突变（c.817C>T，p.R273C） 、MLL2突变（c.13450C>T，p.R4484）和NF1突变（c.7876A>G，p.S2626G）。此外，卵巢黏液性癌佩戴NLRC3突变（c.377G>A，p.R126Q）。赘瘤附壁结节佩戴APC（c.3625G>A，p.E1209K）突变和KRAS拷贝数变异。卵巢黏液性肿瘤和附壁结节均呈微卫星踏实（MSS）。黏液性卵巢肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）为 0.96 mut/Mb，附壁结节为 2.25 mut/Mb。

讨 论

从 1979 年到 2021 年，只报谈了 12 例卵巢黏液瘤伴赘瘤性附壁结节（表1）。据参议东谈主员所知，这是首例佩戴KRAS、TP53、MLL2和NF1突变的卵巢黏液性囊腺癌诊治后发生SLMN和未分化赘瘤的病例。本文总结了赘瘤性附壁结节的特征过火与赘瘤样附壁结节的鉴识，并提供了可行的诊治有筹商。

伴有附壁结节（举例赘瘤样附壁结节[SLMN]、赘瘤性附壁结节或间变性癌）的黏液性肿瘤，无为发生在巨型卵巢囊性肿瘤中。赘瘤性附壁结节常见于年事在 18-65 岁的I期卵巢黏液瘤患者中。本文患者第二次手术前肿瘤标记物莫得显赫增多，这与既往报谈相似。在 6 例报谈了肿瘤标记物的病例中，血清肿瘤标记物CA125和CA199略有升高或保合手粗浅，未发现附壁结节的特异性肿瘤标记物。

赘瘤性附壁结节的预后较差，赘瘤样结节的预后较好。在本文患者中，术后 4 个月发现复发和快速进展，8 个月后再次手术时结节大小为 16×11×9 cm，阐明了赘瘤快速孕育的生物学活动。有 2 例黏液癌伴赘瘤性附壁结节患者与本文病例近似：1 例患者在 36 个月后发生肝转换，另一例患者在手术后死于肾功能零落。另外有报谈称，一例IIa期黏液癌伴赘瘤性附壁结节患者在随访 18 个月时出现肺转换。比拟之下，J.Prat和R.E.Scully敷陈的 7 例随访 1-11 年半 （平均 7.5 年）的SLMN患者均无复发把柄 。这些病例标明赘瘤样附壁结节不是赘瘤，可能是一个不影响患者预后的响应经过。但是，赘瘤侵袭性强，既往病例敷陈预后较差，即使在Ia期卵巢黏液癌患者中亦然如斯。I期原发性高分化卵巢黏液腺癌预后精熟，病因特异性 10 年生计率高（92.7%）。比拟之下，未分化软组织赘瘤预后较差，局部复发率为 19-31%，转换率为 31-35%，5 年生计率为 65-70%，中位生计期约为 12 个月。因此，赘瘤附壁结节的识别关于患者的惩处和预后尤为艰涩。

附壁结节的神情学和病理学会诊关于识别赘瘤性附壁结节至关艰涩。根据既往病例的态状，赘瘤性附壁结节的特色是体积大、出血坏死显然、鸿沟浸润不清，伴或不伴淋巴管浸润，常包含单核或多核恶性肿瘤细胞、巨细胞、显然的核异型性和非典型有丝分裂和不显然的炎症浸润。肿瘤大小跳动 10 cm，中央区坏死显然。在本案牍例中，肿瘤细胞阐扬出多态性变化，伴有异形肿瘤巨细胞和无数的病感性核分裂。比拟之下，SLMN体积较小，与相邻的黏膜上皮界限明晰，由搀杂细胞群构成，包括炎性细胞和破骨细胞样巨细胞，可能隆起于中央出血腔周围，具有显然的炎性浸润但无血管浸润 。尽管还是态状了神情学各别，但赘瘤和赘瘤样结节在神情学上并不老是易于分别。它们王人有坏死、显然的核异型性和丰富的有丝分裂（包括非典型体式）。本文病例赘瘤因素中非典型梭形细胞波形卵白阳性和CD68阳性巨细胞与一例赘瘤和一例骨赘瘤结节相似。赘瘤样结节偶而CK呈弱阳性。本文患者赘瘤因素的免疫组织化学未能将结节归类为任何惯例赘瘤，因为它艰苦平滑肌、骨骼肌和内皮分化的标记物。

在伴有附壁结节的卵巢黏液性囊性肿瘤的发祥上，SLMN可能是壁内出血或囊肿黏液含量的良性响应性变化，导致假瘤，举例炎性假瘤或炎性肌纤维母细胞瘤。现在，有两种主要表面不错解释赘瘤性附壁结节的发祥：①碰撞表面合计，上皮细胞和间充质细胞两种类型肿瘤独处碰撞，标明癌和赘瘤是两种具有多克隆特征的独处肿瘤；②滚动表面标明，赘瘤因素着手于肿瘤进化经过中的癌症因素，或者是原始干细胞分化成一种细胞类型，进而分化成第二种细胞类型 。在本案牍例中，基因检测完了复旧滚动表面，因为卵巢黏液癌和赘瘤结节具有疏导的KRAS、TP53、NF1和MLL2突变。与本案牍例一致的是，David B.Chapel等东谈主发现附壁结节与卵巢黏液瘤之间存在克隆关系：13 例病例中有 10 例存在KRAS变异和TP53突变。在卵巢浸润性黏液腺癌和高等别赘瘤性附壁结节中，存在K-RAS基因不同核苷酸替换的密码子 12 突变，标明赘瘤性附壁结节可能是黏液性肿瘤的一种去分化体式。肿瘤卵白p53抒发增多，以及p53以及肾母细胞瘤1（WT1）的同期抒发与癌症和癌赘瘤的总生计期裁减和预后不良筹商。与之相对的是，在另一种情况下，腺癌因素的D18S51和FGA位点存在杂合性缺失（LOH），而赘瘤因素的D19S433位点存在LOH，这复旧赘瘤结节和黏液瘤可能代表肿瘤碰撞气候。

天然尚未报谈阐扬为赘瘤附壁结节的复发性卵巢黏液性癌，但报谈过存在赘瘤因素的上皮肿瘤复发。既往报谈过 7 例以癌赘瘤体式复发的卵巢癌。比年来，这些肿瘤被合计是化素性癌。Frederick发现，根据 26 名被会诊患有卵巢癌赘瘤的女性的病理完了，转换灶的构成会跟着时间的推移而变化。两例上皮性卵巢癌以癌赘瘤的体式复发，以赘瘤为主的转换病灶的发生率是运转手术的三倍（分别为 24% 和 8%），复旧卵巢癌进展经过中发生表型滚动的可能性。在本文病例中，再行查验了先前活检的总共切片，但莫得检测到赘瘤因素。根据滚动表面和Wen Wang的假定，参议东谈主员合计上皮下间充质细胞与附壁内出血或黏液实质物响应，导致增殖性结节酿成并并扩大为SLMN，间充质细胞赓续增殖和分化，部分SLMN滚动为果真的赘瘤。

值得阻扰的是，P53、KRAS在原发性和复发性赘瘤中均有抒发。在联系病例中，p53在险些总共浆液性卵巢癌、复发性癌和赘瘤因素中过抒发。卵巢黏液性肿瘤最常见的基因变异是KRAS体系突变，在接壤性和恶性肿瘤中的发生率为 50%-68%。一些参议合计，卵巢黏液性肿瘤中的附壁结节与KRAS和TP53基因特地无关，因为KRAS和TP53在这两种因素中的突变率雷同高。最近，有东谈主淡薄波形卵白抒发可能与高等别上皮肿瘤复发为癌赘瘤或赘瘤的智商筹商。抒发波形卵白的乳腺癌可能发祥于具有双相（腺体和肌上皮）分化潜能的祖细胞。

一项全面的基因检测参议暗示，NF1基因是软组织赘瘤（STS）中最常发生变异的基因之一。参议标明，佩戴NF1突变的个体易患STS。体外试验表示，NF1通过扼制PI3K-Akt-mTOR-S6通路促进UPS的发生和进展。PI3K通路在上皮性卵巢癌中常常上调，并在细胞存活中起艰涩作用。扼制PI3K可能导致基因组不踏实和有丝分裂特地。SIFT和Polvphen-2展望NF1突变会对本文患者产生无益影响，可能与赘瘤的发展筹商。

MLL1体系突变与肿瘤的发病机制筹商。在子宫内膜癌、食管赘瘤样癌、胃癌中不雅察到较高的突变率。在缺乏MLL2抒发的结肠癌细胞中，MLL2的靶基因抒发频谱揭示了其在促进视黄酸响应基因（如ASB2）转录中的作用。此外，MLL2还可更变其它转录因子，包括NR3C1和p53。这些发现为MLL2促进癌症进展的潜在机制提供了成见。具体来说，MLL2基因c.13450C>T突变（p.R4484无义突变）导致过早酿成闭幕密码子，导致卵白质抒发缺失。这些失活突变的存在标明MLL2当作肿瘤扼制因子改变了合座基因的抒发。

APC基因失活在结直肠癌的发生发展中起着至关艰涩的作用，而APC基因变异在赘瘤中很罕有。一例原发性骨赘瘤敷陈了APC基因多态性。APC中的致病性突变导致 APC/Axin/Gsk-3复合体特地抒发或Wnt通路扼制，从而导致β-catenin在上皮细胞胞浆内踏实和积贮。这允许其迁徙到胞核中，在那儿与TCF/LEF-1酿顺利能性转录因子，并激活某些癌基因，如波形卵白。在这种情况下，在赘瘤因素中发现了错义突变，但在黏液癌中未检测到。软件展望这是一个良性突变。因此，参议东谈主员合计这种变异不会驱动赘瘤的发生。领先，错义突变不太可能单独导致APC基因失活。其次，具有抑癌基因活性的轴卵白（axin，β-catenin/GSK-3β/APC/axin复合体的另一个组分）的代偿功能已得到证实。

参议标明，最大细胞减灭术可改善晚期卵巢癌或未分化赘瘤患者的预后。在这种情况下，复发后尝试化疗荟萃贝伐珠单抗，效劳不睬思，因此进行了肿瘤减轻手术。手术后，对黏液癌因素进行腹腔内热灌输化疗，使用异环磷酰胺荟萃多柔比星的静脉化疗诊治赘瘤因素。现在，根据 2022 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，患者给与了安罗替尼看护诊治，该指南保举安罗替尼当作晚期或不行切除的1A类软组织赘瘤的二线诊治。一项使用安罗替尼当作化疗后软组织赘瘤看护诊治的参议敷陈称，有一例未分化多形性赘瘤获得饱和缓解，总缓解率（ORR）为 14.3%，疾病甩掉率（DCR）为 81.0%。在 19 个月的随访技术未不雅察到复发的把柄。此外，帕博利珠单抗是不合适化疗的晚期软组织赘瘤的另一种选择。扼制K-RAS信号通路的靶向诊治表面上可能使佩戴K-RAS突变的肿瘤患者受益。NF1突变导致的Ras激活卑劣通路还是出现了有远景的诊治靶点。

总之，伴有附壁结节的卵巢黏液性囊性肿瘤是一种生僻且独到的卵巢肿瘤类型，常发生在浩荡卵巢囊肿中。具有赘瘤因素的患者时时赶快复发，预后不良。根据既往报谈和本案牍例的遗传分析，参议东谈主员合计赘瘤因素可能是由上皮因素滚动酿成的，并与NF1、MLL2突变筹商。在临床扩充中，大夫应阻扰在手术经过中保合手囊肿的竣工性。病理学家需要收集黏液瘤的全面样本并仔细评估，以幸免误诊和漏诊。

参考文件：

Li S， Zhu J， Jiang N酒色网最新网址， Guo Y， Hou M， Liu X， Yang J， Yang X. Recurrent mucinous carcinoma with sarcomatoid and sarcomatous mural nodules: a case report and literature review. Front Oncol. 2024 Jun 6;14:1387700. doi: 10.3389/fonc.2024.1387700. PMID: 38903727; PMCID: PMC11187075.

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